A COVID-19 e a fábula da cigarra e da formiga





Em 11 de setembro os pesquisadores, David Stephens da Universidade Emory e Julia McElrath do Centro de Pesquisa Fred Hutchinson, publicaram na revista JAMA um artigo de opinião muito interessante e para que os colegas que não terão tempo para fazer a tradução, tomo a liberdade de fazer um "resumo" para meus leitores.


A defesa do organismo contra agentes infecciosos é composta por uma imunidade inata, presente desde o nascimento e outra adquirida.


Os glóbulos brancos (leucócitos) se deslocam através da corrente sanguínea e penetram nos tecidos para detectar e atacar micro-organismos e outros invasores. A imunidade adquirida (adaptativa ou específica) não se encontra presente desde o nascimento. A aprendizagem começa quando o sistema imunológico de uma pessoa encontra invasores estranhos e reconhece substâncias não próprias (antígenos). Então, os componentes da imunidade adquirida aprendem a melhor maneira de atacar cada antígeno e começam a desenvolver uma memória para aquele antígeno. A imunidade adquirida é também denominada específica porque planeja um ataque a um antígeno específico previamente encontrado. Suas características são as capacidades de aprender, adaptar e lembrar.


A imunidade adquirida leva tempo para se desenvolver após a primeira exposição a um novo antígeno. Entretanto, posteriormente, o antígeno é lembrado e a resposta subsequente àquele antígeno é mais rápida e eficaz comparada à resposta que ocorreu após a primeira exposição.


Os glóbulos brancos responsáveis pela imunidade adquirida são os linfócitos (células T e células B)


Resposta adaptativa ao Coronavírus


Na SARS-CoV2 a imunidade adaptativa ocorre nos primeiros 7 a 10 dias de infecção. Compreender os principais recursos e a evolução da imunidade adaptativa mediada por células B e T ao SARS-CoV-2 é essencial na previsão dos resultados da doença coronavírus em 2019 (COVID-19) e no desenvolvimento de estratégias eficazes para controlar a pandemia . Verificar a memória imunológica das células B e T de longo prazo contra o SARS-CoV-2 também é fundamental para compreender a proteção durável.


A proliferação das células B e plasmablasto de memória é detectada no início da infecção, com secreção de anticorpos IgM e IgA séricos no dia 5 ao 7 e IgG no dia 7 ao 10 desde o início dos sintomas. Em geral, os títulos de IgM e IgA séricos diminuem após aproximadamente 28 dias e os títulos de IgG atingem o pico em aproximadamente 49 dias após início dos sintomas (Figura 1).


Simultaneamente, o SARS-CoV-2 ativa as células T na primeira semana de infecção, e as células CD4 + de memória específicas do vírus e as células T CD8 + atingem seu pico dentro de 2 semanas, mas permanecem detectáveis ​​em níveis mais baixos por 100 ou mais dias de observação.


Grifoni e colaboradores identificaram CD4 de memória específica para SARS-CoV-2, além de Células T em até 100% dos casos e células T CD8 em aproximadamente 70% dos pacientes em recuperação de COVID-19.


Embora COVID-19 grave seja caracterizado por altos títulos virais, respostas desreguladas de citocinas e quimiocinas inflamatórias inatas e linfopenia prolongada, aumento dependente de anticorpos ou citocinas do tipo T H 2 CD4 + dominantes (por exemplo, IL-4, IL-5, IL -13) não parecem contribuir para a gravidade aguda de COVID-19.


Figura 1. Imunidade adaptativa à COVID-19

Legenda: Modelo generalizado de respostas de células T e B (plasmablasto, anticorpo) à infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) projetada ao longo de 1 ano após a infecção. Anticorpos neutralizantes, células B de memória e células T de memória CD4 + e CD8 + para SARS-CoV-2, que são gerados por infecção, vacinação ou após reexposição, são essenciais para o caminho para a imunidade. As linhas pontilhadas representam o pico de células B, células T e respostas de anticorpos após a infecção.


A magnitude das respostas de anticorpos e células T pode diferir e ser discordante entre os indivíduos e é influenciada pela gravidade da doença (assintomática, leve, moderada ou grave). Os correlatos imunológicos de proteção ainda não estão definidos para COVID-19, mas anticorpos neutralizantes, especialmente aqueles que reconhecem o domínio de ligação ao receptor viral (RBD) e outros epítopos na proteína spike que impedem a subsequente ligação ao receptor da enzima conversora de angiotensina II, fusão de membrana , e a entrada viral, é um caminho para a imunidade. A magnitude dos títulos de IgG e IgA anti-SARS-CoV-2 para a proteína do pico se correlaciona em pacientes convalescentes com respostas de células T CD4; e a magnitude dos títulos do ensaio imunoenzimático (ELISA) IgG e IgG RBD correlaciona-se fortemente com a neutralização viral.


A geração de anticorpos neutralizantes direcionados à proteína spike é a base de várias vacinas humanas em ensaios clínicos 7 para neutralizar a SARS-CoV-2, e a neutralização do vírus é a base de potenciais anticorpos monoclonais terapêuticos e preventivos também atualmente em ensaios clínicos humanos. Esses anticorpos neutralizantes de vírus são protetores em modelos animais de infecção por SARS-CoV-2.


Observação: é essa evidência que possibilita acreditarmos na proximidade de vacinas e tratamentos específicos nos próximos meses e anos.



Resumo:

  • Identificação do vírus em amostras suspeitas de Covid-19: cerca de 4 dias antes até 9 dias após o início dos sintomas.

  • Começa a identificar a IgM e IgA: 5 a 7 dias após o início dos sintomas, com pico máximo aos 28 dias de doença.

  • Começa a identificar a IgG: 7 a 10 dias de início dos sintomas, com pico máximo em 49 dias.


Observação: esse dado demonstra que novas gerações de testes poderão identificar a resposta imunológica desde o 5º dia. Isso é muito importante, pois o RTq-PCR é mais indicado entre o 3º e 5º dia de doença. Essa compreensão nos levará a identificar mais oportunamente e diferenciar quem está com vírus ativo (RT-PCR), mas atambém aqueles que estão com a resposta primária em curso. Por outro lado, essa questão nos alerta para um segundo aspecto... em alguns casos o IgM sozinho em casos assintomáticos pode indicar doença ativa até o 10 dia, pelo menos. Apesar disso, se eu não sei a data de início dos sintomas por não ter apresentado ou ser muito brando, isso gera confusão na interpretação. Deste modo, por segurança, apresentar apenas IgM isoladamente em casos assintomáticos, poderia indicar a necessidade de manter isolamento domiciliar, quando sintomático.

O declínio precoce dos níveis de anticorpos neutralizantes não deve ser motivo de preocupação. A chave é em que níveis os títulos de anticorpos se estabilizam após a infecção natural ou vacinação. Isso representa a geração de células plasmáticas de longa vida para proteger contra infecções subsequentes.


Cerca de um terço dos pacientes que se recuperaram de COVID-19 apresentam anticorpos com baixos títulos anti-RBD e baixa atividade de neutralização viral, especialmente entre aqueles que tiveram doença leve ou assintomática. Dada a ampla gama de doenças clínicas, essa variabilidade nas respostas de anticorpos entre pacientes com COVID-19 é esperada. A carga de antígenos é o principal impulsionador da magnitude da resposta, visto que os títulos mais altos de anticorpos neutralizantes são encontrados em doenças graves, 3mas outros fatores também podem estar envolvidos.


Com base em modelos de imunidade e dinâmica de reinfecção dos coronavírus do resfriado comum, coronavírus humano (HCoV) OC43, HCoV 229E e HCoV HKU1, foi sugerida imunidade protetora limitada ao SARS-CoV-2. Em um estudo envolvendo um desafio humano a um coronavírus circulante (HCoV 229E), os anticorpos IgG e IgA diminuíram no primeiro ano após o desafio nasal viral, sugerindo que a proteção contra infecções repetidas com coronavírus do resfriado comum dura apenas 1 ou 2 anos. No entanto, após a reintrodução experimental com a mesma cepa HCoV 229E em 1 ano, nenhum indivíduo que havia sido previamente infectado desenvolveu um resfriado e todos tiveram uma duração mais curta de eliminação do vírus detectável. Assim, pelo menos a imunidade específica da cepa à doença coronavírus clínica pode ser preservada apesar do rápido declínio dos anticorpos. Em primatas não humanos ("macacos"), a infecção por SARS-CoV-2 protege contra a reinfecção.


Observação: esse parágrafo do artigo corrobora com o conhecimento dos coronavírus conhecidos. Há uma vacina contra o coronavírus canino. Segundo a bula do fabricante são necessárias, no mínimo 2 doses, para a imunização primária. É recomendada a revacinação anual com 1 dose. Portanto, eu acredito fortemente que o padrão da vacina contra a COVID-19 siga o mesmo padrão e tudo indica isso pelos protocolos e estudos iniciais. São poucos os projetos com monodose. Se os fabricantes estão apostando nisso, pode ser que esse seja o caminho.

Reinfecção


Mais de 8 meses após o início da pandemia e após milhões de infecções em todo o mundo, estão aparecendo relatos de casos anedóticos de reinfecção, principalmente após a doença inicial leve por COVID-19. Embora o perfil imunológico completo desses indivíduos não seja claro, a reinfecção com SARS-CoV-2 sugere que a resposta imunológica humana natural pode não fornecer imunidade esterilizante, mas pode encurtar a disseminação viral, reduzir a disseminação e prevenir doenças.


No entanto, não se sabe se as células T de memória na ausência de anticorpos circulantes detectáveis ​​protegem contra o SARS-CoV-2. No momento, uma compreensão completa das contribuições das células T na prevenção de COVID-19 grave é limitada pelo uso de diferentes métodos para identificar e traçar o perfil dessas respostas e por seu uso amplamente em análises transversais de grupos de doenças. Além disso, as investigações têm se concentrado nas respostas das células T circulantes no COVID-19 agudo, frequentemente durante períodos de linfopenia 4 acentuada ; assim, pouco se sabe sobre sua capacidade funcional no pulmão e em outros tecidos de exercer um papel protetor antiviral ou imunopatogênico citotóxico na convalescença.


Dados substanciais agora demonstram a presença de imunidade preexistente de células T ao SARS-CoV-2 em doadores de sangue antes da pandemia de COVID-19 ou mais recentemente entre aqueles sem infecção.


As células T CD4 de memória são encontradas em frequências mais altas do que as células T CD8 e provavelmente representam respostas induzidas por infecção anterior com outros betacoronavírus endêmicos humanos conhecidos por causar o resfriado comum. Células T reativas a SARS-CoV-2 também são observadas em contatos domiciliares de pacientes infectados com SARS-CoV-2, e estudos futuros podem determinar se as células T reativas cruzadas de infecções anteriores por coronavírus foram potencializadas com exposição a SARS-CoV-2. As implicações biológicas dessas descobertas serão significativas se as células T preexistentes moldarem o repertório imunológico à exposição ao SARS-CoV-2 e após a vacinação, bem como influenciar a gravidade do COVID-19. No geral, esses dados sugerem que as células T são outro nível de imunidade em nível populacional contra COVID-19


Observação: avaliando o padrão epidemiológico no sul do Brasil, creio que isso possa parcialmente justificar o padrão de magnitude menor que o esperado. Eu imaginei isso e comentei em algumas oportunidades que tive.

Os dados de soroprevalência (anticorpos para a proteína spike SARS-CoV-2) estimam que pode haver 10 vezes mais infecções por SARS-CoV-2 do que o número de casos relatados. Assim, é possível que 40 milhões a 50 milhões (12% a 15% da população dos EUA) até o momento possam ter sido infectados com uma resposta sorológica detectável ao SARS-CoV-2. No entanto, confiar na imunidade natural com base na população, especialmente para populações em risco de maior gravidade da doença, não é sábio. O aumento dos anticorpos neutralizantes específicos e da imunidade Th1 para níveis elevados com uma vacina eficaz, independentemente do estado imunológico anterior, pode proteger ainda mais esses indivíduos.


As vacinas COVID-19 em desenvolvimento destinadas a prevenir a infecção clínica, a gravidade da doença ou ambas mostram a indução de uma resposta imune anamnéstica à proteína do pico com uma segunda dose 7 e podem gerar altos níveis de anticorpos neutralizantes comparáveis ​​ou maiores do que aqueles observados em amostras de soro de pacientes. A indução de células T auxiliares foliculares CD4+ suficientes e a inclusão de reforços de vacina, empregados para várias outras vacinas onde os níveis de anticorpos circulantes são críticos para proteção, podem ser necessárias para manter os níveis de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2.


Assim disseram os autores: nos poucos “curtos” meses desde o reconhecimento desse vírus, 2 caminhos principais para a imunidade adaptativa COVID-19 estão sendo desvendados e as vacinas que exploram esse conhecimento estão em rápido desenvolvimento.


Observação: temos que dar tempo à ciência. Eu creio que teremos, muito em breve, algum produto de toda essa corrida tecnológica. No entanto, isso não significa que será o melhor ou que será para prevenir a infecção. A vacina pode ser apenas para reduzir os casos graves e óbitos. Portanto, vamos nos preparar para todos os cenários possíveis. Quem aguarda a vacina para agir está fazendo como a cigarra na fábula. Acorde meu povo!!!!!



Definições


Anticorpos (imunoglobulinas) são proteínas produzidas por glóbulos brancos chamados células B que se ligam fortemente ao antígeno de um invasor, marcando o invasor para ser atacado ou neutralizando-o diretamente. O corpo produz milhares de anticorpos diferentes. Cada anticorpo é específico para um determinado antígeno.


Antígenos são qualquer substância que o sistema imunológico consiga reconhecer e assim estimular uma resposta imunológica. Se os antígenos forem percebidos como perigosos (por exemplo, se puderem causar uma doença) eles podem estimular uma resposta imunológica no organismo. Os antígenos podem estar em bactérias, vírus, outros micro-organismos, parasitas ou células cancerígenas. Os antígenos podem ainda existir de forma autônoma, como o pólen ou as moléculas de alimentos, por exemplo.


Células B (linfócitos B) são glóbulos brancos que produzem anticorpos específicos para o antígeno que estimulou sua produção.


Células T (linfócitos T) são glóbulos brancos que estão envolvidos na imunidade adquirida.


Resposta imunológica é a reação do sistema imunológico a um antígeno


Imunoglobulina é outro nome para anticorpo.


IgM este tipo de anticorpo é produzido quando encontra um determinado antígeno (como o antígeno de um micro-organismo infeccioso) pela primeira vez. A resposta desencadeada na ocasião do primeiro encontro com um antígeno é denominada resposta imunológica primária. Portanto, a presença do IgM indica uma infecção recente.


IgG é o tipo mais frequente de anticorpo, é produzida quando um antígeno específico é novamente encontrado. Uma maior quantidade de anticorpo é produzida nesta resposta (denominada resposta imunológica secundária) do que na resposta imunológica primária. A resposta imunológica secundária é também mais rápida e os anticorpos produzidos, especialmente IgG, são mais eficazes. Essa é a única classe de anticorpo que passa da mãe para o feto, através da placenta.


IgA estes anticorpos ajudam a defender o organismo da invasão de micro-organismos através das superfícies do corpo, que se encontram revestidas por uma membrana mucosa, como o nariz, os olhos, os pulmões e o trato digestivo.


Resposta imunológica aos antígenos por parte das Células B


Resposta imunológica primária: Primeiramente, quando as células B se deparam com um antígeno, o antígeno adere ao receptor, estimulando as células B. Algumas células B se transformam em células de memória, lembrando aquele antígeno específico, e outras se transformam em plasmócitos. As células T auxiliares ajudam as células B neste processo. Os plasmócitos produzem anticorpos que são específicos para os antígenos que estimulam a sua produção. Após o primeiro encontro com um antígeno, a produção de anticorpos específicos demora alguns dias. Por isso, a resposta imunológica primária é lenta.


Resposta imunológica secundária: Depois disto, no entanto, sempre que as células B se depararem com o antígeno novamente, as células B de memória rapidamente reconhecem um antígeno, se multiplicam, se transformam em plasmócitos e produzem anticorpos. Esta resposta é rápida e eficaz.



Fontes:

Imunidade adquirida - https://www.msdmanuals.com/pt/casa/doen%C3%A7as-imunol%C3%B3gicas/biologia-do-sistema-imunol%C3%B3gico/imunidade-adquirida


Stephens DS, McElrath MJ. COVID-19 e o caminho para a imunidade. JAMA. Publicado online em 11 de setembro de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.16656



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